Stanford Medicine’dan Paul Mischel liderliğindeki bir araştırma ekibi, büyük bir bilimsel atılımla, kanser büyümesinin ardındaki beklenmedik ve etkili bir gücü ortaya çıkardı: “Ekstrakromozomal DNA (ecDNA) olarak bilinen küçük, halka şeklindeki DNA yapıları.” Uzun süredir göz ardı edilen bu küçük DNA halkaları, artık agresif kanserlerin temel itici güçleri olarak kabul ediliyor ve kanser biyolojisi ve genetik miras anlayışımızı temelden değiştiriyor. Nature dergisinde yayınlanan bulgular, yaklaşık 15.000 kanser vakasına dayanıyor ve yenilikçi kanser tedavilerine kapı açabilecek yeni, Mendel dışı bir kalıtım modelini ortaya koyuyor.
Büyük Etkileri Olan Küçük Çemberlerle Tanışın
Ebeveynlerimizden miras aldığımız doğrusal kromozomların aksine, ecDNA’lar insan hücrelerindeki kromozomların dışında bulunan küçük dairesel DNA parçalarıdır. Sadece birkaç gen taşımalarına rağmen, bu genlerin çoğu kanseri teşvik eden onkogen olarak bilinir. Bu ecDNA’lar, kontrolsüz hücre bölünmesini sağlayarak, bağışıklık sisteminden kaçarak ve kemoterapi gibi tedavilere direnerek, kanser büyümesini hızlandıran küçük motorlar gibi hareket eder ve bağımsız olarak işlev görür. Uluslararası araştırma konsorsiyumu eDyNAmiC’in lideri Profesör Paul Mischel, “Araştırmamız, kanseri yönlendiren yaygın ve agresif bir mekanizmanın tamamen yeni bir anlayışını ortaya koyuyor” diyor. Ekip, 2022 yılında, bu öncü ecDNA araştırmasını desteklemek için Cancer Research UK ve ABD Ulusal Kanser Enstitüsü arasında ortak bir girişim olan Cancer Grand Challenges’dan 25 milyon dolarlık bir hibe aldı.
Genetik Yasalara Meydan Okumak: Yeni Bir Kalıtım Türü
Şaşırtıcı bir şekilde, ecDNA’lar, Mendel genetiğinin temel yasalarına meydan okuyor. Mendel’in ilkelerine göre, genler hücre bölünmesi sırasında bağımsız olarak ayrışır. Ancak Mischel’in ekibi ecDNA’ların farklı davrandığını buldu. Bu küçük DNA halkaları birbirine bağlanıyor ve “çok daireli birimler” olarak hareket ediyor, bozulmadan kalıyor ve kanser hücreleri bölündüğünde, yavru hücrelere birlikte geçiyor. Bu durum kanser hücrelerinin büyümeyi teşvik eden genlerden oluşan güçlü bir cephaneliğe sahip olmasını sağlayarak tümörlerin daha hızlı büyümesine, daha kolay yayılmasına ve tedaviye direnmesine olanak tanıyor. Çalışmanın ortak yazarlarından Profesör Howard Chang şöyle açıklıyor: “ecDNA’lar, onkogenlerin geleneksel kromozomlarda gözlemlemediğimiz şekillerde varlığını sürdürmesini sağlıyor. Kanser hücrelerindeki kalıtım kurallarını yeniden şekillendiriyorlar.”
ecDNA’lar: Direnci Artırıyor ve Metastazı Besliyor
Ekibin, 39 farklı tümör tipini kapsayan araştırmasında, incelenen tümörlerin %17,1’inde ecDNA’lar keşfedildi. Bu DNA halkalarının varlığı agresif kanserlerde daha da yaygındır ve genellikle kemoterapi gibi tedavilerin ardından yükselişe geçer. Kalıcılıkları, tümörlerin sitotoksik tedavilere direnmesini sağlayarak hastalar için daha kötü sonuçlara ve daha kısa hayatta kalma oranlarına yol açıyor. Özünde, ecDNA’lar kanser hücrelerini daha uyumlu, agresif ve dirençli hale getirerek kanserin diğer organlara yayılması olan metastaz için zemin hazırlar.
Kanser Tedavisi için Yeni Bir Hedef: CHK1 İnhibitörleri
Araştırma, ecDNA’nın kanser büyümesi ve hayatta kalmadaki rolünü ortaya koymanın yanı sıra, yeni terapötik müdahaleler için de umut veriyor. Ekibin üçüncü çalışması, DNA hasarı tepkisinde önemli bir kontrol noktası olan CHK1 adlı bir proteinin hedeflenmesinin, ecDNA içeren kanser hücrelerini seçici olarak öldürebileceğini buldu. Laboratuvar deneylerinde ve fare modellerinde, CHK1’in bloke edilmesi ecDNA tarafından beslenen tümörlerin önemli ölçüde gerilemesine neden oldu ve potansiyel bir tedavi olarak CHK1 inhibitörlerine ilgi uyandırdı. Bu umut verici bulgular, CHK1 inhibitörlerini ecDNA kaynaklı kanser hastalığı olan insanlar için erken aşama klinik denemelere itmiştir. Başarılı olması halinde bu yeni tedavi yaklaşımı, tedaviye dirençli tümörleri olan hastalara yeni bir umut sunarak kanser tedavisinin manzarasını değiştirebilir.
Kanserle Mücadeleyi Yeniden Tanımlamak
Stanford liderliğindeki eDyNAmiC ekibinin çalışmaları, dünyanın en zorlu hastalıklarından biri için yeni bilgiler ve terapötik hedefler sunarak, kanser araştırmalarında heyecan verici bir sıçramayı temsil ediyor. Bilim insanları ecDNA’nın gizemlerini çözerek sadece kanser biyolojisini yeniden tanımlamakla kalmıyor, aynı zamanda uzun süredir kabul gören genetik ilkelere de meydan okuyor. Bu atılım, ecDNA’ları doğrudan hedef alan, potansiyel olarak tümör büyümesini yavaşlatan, metastazı azaltan ve milyonlarca insan için sonuçları iyileştiren yeni tedavilere yol açabilir. ecDNA’lar üzerine araştırmalar devam ederken, çağımızın en zorlu hastalıklarından biriyle mücadele etmek için küçük DNA halkalarının gücünden yararlanan kanser tedavisindeki bir devrimin eşiğinde duruyoruz.