Uzun bir süre boyunca kanserin, mutasyonların hücrede kötü huylu değişikliklere yol açtığı genetik bir hastalık olduğu düşünülmüştür. Son yıllarda, tümör mikroçevresi (TMÇ) hakkındaki bilgilerin artması bu görüşü değiştirmiştir. Bu makale TMÇ’yi kısaca tanıtmakta ve kanser ilerlemesindeki rolünü tartışmaktadır.
Tümör Mikroçevresi (TMÇ) Nedir?
Bir tümör, yalnızca kötü huylu hücreleri değil, aynı zamanda büyümesini kontrol eden diğer birçok etkileşimli hücreyi (örneğin, stromal fibroblastlar, endotel hücreleri ve çeşitli bağışıklık hücreleri) içeren karmaşık ve heterojen bir ekosistemdir. Tümör Mikroçevresi, bir tümör hücresini çevreleyen ve besleyen hücreleri, molekülleri ve kan damarlarını ifade eder. Tümör hücresinin etrafındaki malign olmayan bir bölgeyi temsil eder. Tümör Mikroçevresi, bir hastanın klinik sonucunu tahmin etmek için kullanılabilecek sitotoksik T hücreleri tarafından değişen derecelerde tümör infiltrasyonu gibi spesifik özellikler içerir. Böbrek hücreli kanser üzerine yapılan son çalışmalar, erken nüksü öngörmek için infiltrasyon yapan T hücrelerinin fenotipini belirlemenin önemini vurgulamıştır.
Tümör Mikroçevresi’nin Bileşenleri
Tümör Mikroçevresi’nin bileşimi tümör tipine çok özgü olsa da, birkaç karakteristik özellik de tüm TMÇ’lerde ortaktır. Bunlar immün hücreler, kan hücreleri, stromal hücreler ve ekstraselüler matriksten oluşmaktadır. TMÇ, tümörlerle sürekli etkileşim halinde olan ve sürekli gelişen karmaşık bir mikroçevredir; dolayısıyla biri diğerini etkileyebilir ve etkiler. İmmün hücreler TMÇ‘nin (Tümör Mikroçevresi) önemli bir bileşenidir ve karsinojenik büyümeyi teşvik etmeye ya da bastırmaya hizmet ederler. Polimorfonükleer hücreler, makrofajlar, dendritik hücreler (DC’ler), doğal öldürücü (NK) hücreler ve T ve B lenfositler gibi neredeyse tüm immün hücre tipleri kanser dokularına sızabilir.
Bağışıklık hücreleri adaptif bağışıklık yanıtı ve doğuştan gelen yanıt olarak ikiye ayrılır. Adaptif bağışıklık sisteminin özelleşmiş hücreleri (T hücreleri, B hücreleri ve NK hücreleri) ve antikorları, yabancı cisimlere saldırarak ve onları yok ederek insan vücudunu savunur. Burada, bu yabancı istilacıların hatırlanması için immünolojik hafıza kullanılır ve hastalığın yeniden ortaya çıkmasını önlemek için yeniden enfeksiyon üzerine daha güçlü bir bağışıklık tepkisi oluşturulur. Bu arada doğuştan gelen bağışıklık tepkisi spesifik değildir. Yabancı bir cisim veya antijen tarafından istila edildikten birkaç saat sonra harekete geçer. Bu tür bağışıklıkta rol oynayan hücreler makrofajlar, nötrofiller ve DC’lerdir.
Tümör Mikroçevresi (TMÇ) ve Tümör Proliferasyonu
TMÇ’deki proliferasyon, anjiyogenez, hücre toplanması ve immün baskılama süreçleri kanserin ayırt edici özellikleridir. TMÇ’nin karmaşık ve dinamik ortamında kanser hücreleri, tümör büyümesi ve yayılmasının ayrılmaz bir parçası olan çok sayıda biyokimyasal ve fiziksel sinyal aracılığıyla stromal hücrelerle (vücudun herhangi bir organının bağ dokusunu oluşturan farklılaşan hücreler) etkileşime girer.
Tümör biyolojisindeki gelişmeler, tümör ve Tümör Mikroçevresi arasındaki iletişimin veya ‘çapraz konuşmanın’ analizinin, tümör büyümesi ve metastaz mekanizmalarını anlamamız için çok önemli olduğunu göstermiştir. Tümör, hücresel ve hücresel olmayan bileşenlerin işlevini kontrol etmek için karmaşık sinyal ağları kullanır. Normal hücreler (yani tümör olmayan hücreler) TMÇ’nin çekirdeğindeki tümör tarafından ele geçirilir.
TMÇ immünosupresiftir. Bu, tümörün genellikle vücudun bağışıklık sisteminden kaçarak ve ilaç tedavisini alt ederek çoğalabildiği anlamına gelir. TMÇ yerleştikten sonra, bağışıklık sistemine karşı sağlam bir bariyer oluşturmaya devam eder. Tümörün kendisi, ölüm faktörleri iyi bir örnek olmak üzere önemli inhibitör hücreler ve moleküller üreterek ve anti-tümör immün yanıtı aktif olarak aşağı doğru düzenleyerek bir savunma oluşturur. TMÇ’deki diğer savunma mekanizmaları arasında normal doku homeostazının bozulması yer alır.
Tümör hücreleri yüksek metabolik ve mitotik hızlara sahip olduklarından büyümelerini desteklemek için yeterli oksijen ve besin seviyelerine ihtiyaç duyarlar. Tümör gelişimi için vasküler bir ağ zorunludur. Dönüştürücü büyüme faktörü-β, vasküler endotelyal büyüme faktörü, trombosit kaynaklı büyüme faktörü ve fibroblast büyüme faktörü gibi proanjiyojenik faktörlerin üretimi hipoksik bir tümör ortamıyla ilişkilendirilmiştir. Bu faktörler anormal vaskülatürden sorumludur.
TMÇ’nin çekirdeğindeki tümörün hızlı büyümesi, oksijen mevcudiyetini geride bırakabilir. Bu durum, tümöre kan akışındaki bozukluklara ek olarak hipoksik bir ortam yaratır. Bu misafirperver olmayan durumu yenmek için, TMÇ oksijen ve besin seviyelerinde bir artış düzenler (anjiyogenez yoluyla yeni kan damarlarının teşviki) ve toksik atıkları ortadan kaldırır. Bu durum metastaz riskini ve tümörün hayatta kalma oranını arttırır ve anti-tümör bağışıklığının baskılanmasını teşvik eder.
Tümör Mikroçevresi ve Bağırsak Mikrobiyotası
Son zamanlarda, mikrobiyotanın tümör büyüme hızını ve yayılmasını artırmadaki rolü belgelenmiştir. Mekanistik olarak, bağırsak mikropları sistemik ve in situ immün yanıtın şekillenmesinde rol oynamaktadır. Bağırsakların yanı sıra deri ve mukozalarda da milyonlarca mikrop kolonize olur ve bunlar konakçılarla sürekli etkileşim halindedir. Bu etkileşimler, B ve T hücrelerinin işlevsel çeşitliliğini, aralığını önemli ölçüde şekillendirmiştir. İlginç bir şekilde, bu mikropların rolü çok çeşitlidir. Örneğin, bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler HIV hastalığının ilerlemesini destekleyebilir. Bazı durumlarda mikroplar, doku iltihabını önlemek için gerekli olan Treg’in sistemik genişlemesinden de sorumludur.
Yakın zamanda yapılan bir çalışmaya göre, hepatoselüler karsinom, TLR4’ün aktivasyonu yoluyla bağırsak mikrobiyotası tarafından teşvik edilmektedir. Ayrıca, bir hayvan modeli radyo ve kemoterapinin gastrointestinal bakterilerin sistemik dolaşıma geçmesine neden olduğunu, bunun da immün yanıtı güçlendirdiğini ve tedavi sonrası tümör reddini artırdığını göstermiştir.
Tümör Mikroçevresi’nin Klinik Rolü
Son on yılda kanser tedavisi bir devrim geçirmiştir. Spesifik olmayan ve geniş kapsamlı olan geçmişin geleneksel kemoterapi ilaçlarıyla karşılaştırıldığında, mevcut terapötik stratejiler TMÇ içindeki spesifik hücreleri hedef almaktadır. Çeşitli çalışmalar, sitotoksik T hücreleri tarafından tümör infiltrasyon derecesinin değerlendirilmesinin melanom, yumurtalık ve kolorektal kanser hastalarında klinik sonucu öngörebileceğini göstermiştir. Bu çalışmalar ayrıca endotel hücreleri ve fibroblastların TMÇ’deki immün hücrelerin klinik etkisini modüle edebileceğini göstermiştir.
Son kanıtlar, Tümör Mikroçevresi‘nin hücresel ve aselüler bileşenlerinin tümör başlangıcını, invazyonunu, büyümesini, metastazını ve tedavilere yanıtı yeniden programlayabileceğini güçlü bir şekilde vurgulamıştır. TMÇ’nin kanser biyolojisindeki önemini göz önünde bulunduran bilim insanları, TMÇ merkezli bir tedavi modeline odaklanmıştır. Gelecekte, TMÇ’yi hedef alan terapötik stratejilerin etkinliğini gerçekleştirmek ve artırmak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.