Nature Communications’da yayınlanan yeni bir Northwestern Medicine çalışmasına göre, hücrelerin glikozu laktata dönüştürdüğü süreç olan aerobik glikoliz, memelilerde göz gelişimi için çok önemli bir yere sahip. Retina hücrelerinin hücre farklılaşması sırasında laktat kullandığı iyi bilinmekle birlikte, bu sürecin erken göz gelişiminde oynadığı kesin rol daha önce anlaşılamamıştı. Thomas D. Spies Lenfatik Metabolizma Profesörü, Feinberg Kardiyovasküler ve Renal Araştırma Enstitüsü Vasküler ve Gelişimsel Biyoloji Merkezi Direktörü ve çalışmanın kıdemli yazarı Guillermo Oliver’a göre bulgular, alanın organ gelişiminin altında yatan metabolik yollara ilişkin anlayışını ilerletiyor. “Laboratuvarım uzun süredir gelişimsel biyolojiyle ilgileniyor. Özellikle de erken göz morfogenezini düzenleyen moleküler ve hücresel adımları karakterize etmekle” diyor Oliver. “Bizim için soru şuydu: ‘Yüzümüzde sahip olduğumuz bu olağanüstü ve kritik duyu organları nasıl oluşmaya başlıyor?”
Oliver laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı ve makalenin ilk yazarı olan Nozomu Takata, başlangıçta bu soruya, bir petri kabında tasarlanan organ benzeri dokular olan embriyonik kök hücre türevli göz organoidleri geliştirerek yaklaştı. İlginç bir şekilde, erken fare göz progenitörlerinin yüksek glikolitik aktivite ve laktat üretimi sergilediğini gözlemledi. Çalışmaya göre, kültürlenmiş organoidlere bir glikoliz inhibitörü eklendikten sonra, normal optik vezikül gelişimi durdu, ancak laktatın geri eklenmesi organoidlerin normal göz morfogenezine veya gelişimine devam etmesine izin verdi. Takata ve çalışma arkadaşları daha sonra bu organoidleri RNA ve ChIP sekanslama kullanarak genom çapında transkriptom ve epigenetik analiz kullanarak kontrollerle karşılaştırdı. Glikolizi inhibe etmenin ve organoidlere laktat eklemenin, erken göz gelişimi için gerekli olan bazı kritik ve evrimsel olarak korunmuş genlerin ifadesini düzenlediğini buldular.
Bu bulguları doğrulamak için Takata, fare embriyolarında gelişen retinalardan glikoz taşınmasını ve laktat üretimini düzenlediği bilinen Glut1 ve Ldha genlerini sildi. Çalışmaya göre, bu genlerin silinmesi, özellikle göz oluşturan bölgede normal glikoz taşınmasını durdurdu. Takata, “Bulduğumuz şey, glikolitik yolun ATP’den bağımsız bir rolü olduğuydu” dedi. “Daha önce atık ürün olarak bilinen bir metabolit olan laktat, göz morfogenezinde gerçekten harika bir şey yapıyor. Bu da bize bu metabolitin organ morfogenezinde ve özellikle de göz morfogenezinde kilit bir oyuncu olduğunu gösteriyor. Bu keşfin daha geniş etkileri olduğunu, muhtemelen diğer organlarda ve belki de rejenerasyon ve hastalıkta da gerekli olduğunu görüyorum.” ifadelerini kullandı. Bu keşfin ardından Takata, diğer organların gelişiminde glikolitik yolağın ve metabolizmanın rolünü incelemek için fare genetiği ve kök hücrelerden türetilmiş organoidler gibi geleneksel ve yeni gelişen gelişim biyolojisi araçlarından yararlanmaya devam etmeyi planladığını söyledi.
Oliver, bulguların, organ rejenerasyonu ve tümör gelişimi sırasında gen ifadesinin düzenlenmesinde metabolitlerin sahip olabileceği doğrudan etkinin daha iyi anlaşılmasında da yararlı olabileceğini söyledi. Oliver, “Hem rejenerasyon hem de tümörigenez, bazı durumlarda ters giden veya yeniden etkinleştirmeniz gereken gelişimsel yolları içerir” dedi. “Birçok gelişimsel süreç için çok sıkı bir transkripsiyonel düzenlemeye ihtiyacınız var. Bir gen belirli zamanlarda açık ya da kapalı olur ve bu durum ters gittiğinde gelişimsel kusurlara yol açabilir veya tümör oluşumunu teşvik edebilir. Artık normal veya anormal gen regülasyonundan sorumlu spesifik metabolitler olduğunu bildiğimize göre, bu durum terapötik tedavi yaklaşımları konusundaki düşüncelerimizi genişletebilir.” Feinberg fakültesinin diğer ortak yazarları arasında Robert Francis Furchgott Profesörü ve Biyokimya ve Moleküler Genetik kürsüsü başkanı ve Simpson Querrey Epigenetik Enstitüsü direktörü Ali Shilatifard, Pulmoner ve Kritik Bakım Bölümü’nde Tıp doçenti olan Alexander Misharin, MD, PhD, Jason M. Miska, PhD, Nörolojik Cerrahi yardımcı doçenti ve Navdeep Chandel, PhD, David W. Cugell, MD, Pulmoner ve Kritik Bakım ve Biyokimya ve Moleküler Genetik Bölümünde Tıp Profesörü. Çalışma, ‘Illumina Yeni Nesil Dizileme’ ödülü ile desteklenmiştir.