Merkezi sinir sisteminde (MSS) beyin, omurilik ve optik sinirde meydana gelen travmatik yaralanmalar, dünya genelinde engelliliğin önde gelen ve ölümlerin ikinci önde gelen nedenidir. MSS yaralanmaları genellikle duyusal ve görsel işlevlerin yıkıcı bir şekilde kaybıyla sonuçlanır. Bu da klinisyenlerin ve araştırmacı bilim insanlarının karşılaştığı en zorlu sorundur. Hong Kong Şehir Üniversitesi’nden (CityU) sinirbilimciler yakın zamanda sinir rejenerasyonunu etkili bir şekilde uyarabilen, optik sinir hasarından sonra görsel işlevleri geri kazandırabilen küçük bir molekül tanımladı ve gösterdi; bu da glokomla ilişkili görme kaybı gibi optik sinir hasarı olan hastalar için büyük bir umut sunuyor.
Nöronlardan (sinir hücreleri) uzanan kablo benzeri bir yapı olan aksonlar, sinyallerin nöronlar arasında ve beyinden kaslara, bezlere iletilmesinden sorumludur. Başarılı bir akson rejenerasyonu için ilk adım, aktif büyüme konileri oluşturmak, aksonları yeniden büyütmek için malzemelerin sentezini ve taşınmasını içeren bir yeniden büyüme programının etkinleştirilmesidir. Bunların hepsi enerji gerektiren süreçlerdir ve mitokondrinin (hücrenin güç merkezi) distal uçtaki yaralı aksonlara aktif olarak taşınmasını gerektirir. Bu nedenle yaralanmış nöronlar, mitokondrinin somadan (hücre gövdesi) distal rejenere aksonlara uzun mesafeli taşınmasını gerektiren özel zorluklarla karşı karşıyadır; yetişkinlerde aksonal mitokondri çoğunlukla durağandır ve yerel enerji tüketimi akson rejenerasyonu için kritik öneme sahiptir. Dr. Ma liderliğindeki bir araştırma ekibi, mitokondrinin füzyonunu ve hareketliliğini artırabilen, böylece sürekli, uzun mesafeli akson rejenerasyonu sağlayan terapötik bir küçük molekül olan M1’i tanımladı. Rejenere aksonlar, M1 ile tedavi edilen farelerde optik sinir hasarından sonraki dört ila altı hafta içinde hedef beyin bölgelerinde nöral aktiviteleri ortaya çıkardı ve görsel işlevleri geri kazandırdı.
“Gözlerdeki fotoreseptörler [retina] görsel bilgiyi retinadaki nöronlara iletir. Yaralanmadan sonra görme fonksiyonunun iyileşmesini kolaylaştırmak için, nöronların aksonları optik sinir yoluyla yenilenmeli, görüntü işleme ve oluşumu için sinir uyarılarını optik sinir yoluyla beyindeki görsel hedeflere iletmelidir” diye açıklıyor Dr Ma. ‘M1’in MSS yaralanmalarından sonra uzun mesafeli akson rejenerasyonunu teşvik edip edemeyeceğini araştırmak için araştırma ekibi, yaralanmadan dört hafta sonra M1 ile tedavi edilen farelerde akson rejenerasyonunun kapsamını değerlendirdi. Çarpıcı bir şekilde, M1 ile tedavi edilen farelerin yenilenen aksonlarının çoğu ezilme bölgesinin 4 mm distaline (yani optik kiazma yakınına) ulaşırken, araçla tedavi edilen kontrol farelerinde yenilenen akson bulunmadı. M1 ile tedavi edilen farelerde, retinal ganglion hücrelerinin (RGC’ler, görsel uyaranları gözden beyne ileten nöronlar) hayatta kalma oranı, optik sinir hasarından dört hafta sonra %19’dan %33’e önemli ölçüde artmıştır. “Bu, M1 tedavisinin optik kiazmadan, yani gözler ve hedef beyin bölgesi arasındaki orta yoldan, beyindeki çoklu subkortikal görsel hedeflere kadar uzun mesafeli akson rejenerasyonunu sürdürdüğünü göstermektedir. Yenilenen aksonlar hedef beyin bölgelerinde nöral aktiviteleri ortaya çıkarır ve M1 tedavisinden sonra görsel işlevleri geri kazandırır.”
Araştırma ekibi, M1 tedavisinin görme işlevini geri getirip getiremeyeceğini daha fazla araştırmak için, M1 ile tedavi edilen farelere optik sinir hasarından altı hafta sonra pupiller ışık refleksi testi uyguladı. M1 ile tedavi edilen farelerin lezyonlu gözlerinin, mavi ışık aydınlatması üzerine göz bebeği daralma tepkisini lezyonlu olmayan gözlere benzer bir seviyeye geri getirdiğini buldular ve bu da M1 tedavisinin optik sinir yaralanmalarından sonra göz bebeği daralma tepkisini geri getirebileceğini düşündürdü. Araştırma ekibi ayrıca farelerin, yırtıcı hayvanlardan kaçınmak için görsel olarak uyarılan doğuştan gelen bir savunma tepkisi olan ‘başgösteren’ uyarana verdikleri tepkiyi de değerlendirdi. Fareler, üçgen prizma şeklinde bir barınak ve yaklaşan uyaran olarak başlarının üzerinde hızla genişleyen siyah bir daire bulunan açık bir odaya yerleştirildi. Donma ve kaçma davranışları gözlemlendi. M1 ile tedavi edilen farelerin yarısı, uyarana karşı bir barınakta saklanarak tepki vermiş, bu da M1’in subkortikal görsel hedef beyin bölgelerini yeniden sinirlendirmek için sağlam akson rejenerasyonunu indüklediğini ve görsel işlevlerinin tamamen iyileştiğini göstermiştir.
Yedi yıl süren çalışma, ekibin gen terapisi kullanarak periferik sinir rejenerasyonu üzerine yaptığı önceki araştırmaya dayanan, MSS onarımı için hazır, viral olmayan bir tedavinin potansiyelini vurgulamaktadır.” Bu kez MSS’yi onarmak için küçük bir molekül olan M1’i kullandık; bu, makula dejenerasyonu tedavisi gibi hastalar için yerleşik bir tıbbi prosedür olan göz içine intravitreal enjeksiyon yoluyla gerçekleştiriliyor. Optik sinirin hasar görmesinden dört ila altı hafta sonra M1 ile tedavi edilen farelerde pupiller ışık refleksi ve yaklaşan görsel uyaranlara yanıt gibi görsel işlevlerin başarılı bir şekilde restorasyonu gözlendi” dedi. Ekip ayrıca M1 kullanarak glokomla ilişkili görme kaybını ve muhtemelen diyabetle ilişkili retinopati, maküler dejenerasyon, travmatik optik nöropati gibi diğer yaygın göz hastalıkları ve görme bozukluklarını tedavi etmek için bir hayvan modeli geliştirmektedir. Bu nedenle, M1’in potansiyel klinik uygulamasını değerlendirmek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir. Dr Ma, “Bu araştırma atılımı, CNS (akut merkezi sinir sistemi) yaralanmalarından sonra sınırlı bir terapötik zaman penceresi içinde fonksiyonel iyileşmeyi hızlandırmada karşılanmamış tıbbi ihtiyaçları karşılayabilecek yeni bir yaklaşımı müjdeliyor” dedi. Bulgular, uluslararası bilim dergisi Proceedings of the National Academy of Sciences’da (PNAS) “Küçük bir molekül olan M1, hedefe özgü nöral aktiviteyi ve görsel işlevi geri kazandırmak için optik sinir rejenerasyonunu teşvik eder” başlığı altında yayımlandı. Dr. Au ve Dr. Ma sırasıyla makalenin ilk yazarı ve sorumlularıdır. Bir diğer ortak yazar ise CityU Kimya Bölümü’nde Doçent olan Dr. Vincent Ko Chi-chiu’dur. Araştırma CityU ve Hong Kong Araştırma Hibeleri Konseyi tarafından finanse edilmiştir.